ALTERACIÓN DEL DESARROLLO DE GENITALES EXTERNOS MASCULINOS

ALTERACIÓN DEL DESARROLLO DE GENITALES EXTERNOS MASCULINOS
Como el desarrollo temprano del aparato genital es similar en ambos sexos, los defectos congénitos del desarrollo sexual, que suelen originarse en diversidad de anomalías cromosómicas, tienden a manifestarse desde el punto de vista clínico con genitales externos ambiguos. Estos trastornos se conocen como trastornos intersexuales o hermafroditismo, y se clasifican según el aspecto histológico de las gónadas.
A.- HERMAFRODITISMO
Las alteraciones del desarrollo sexual se manifiestan generalmente desde el nacimiento y requieren una investigación apropiada para determinar la causa de la anormalidad, establecer la terapia y decidir la asignación social del sexo del paciente.

La ambigüedad de genitales en la etapa neonatal debe considerarse como una urgencia y se debe descartar hiperplasia suprarrenal congénita, ya que esta entidad requiere manejo inmediato. El resto de las entidades no representan riesgo inmediato de morbilidad, pero es importante realizar la asignación sexual y la corrección quirúrgica lo más pronto posible, ya que cuando se realizan después de los dos años de edad, frecuentemente ocurren trastornos psicológicos y sociales en el paciente y en su núcleo familiar.

El abordaje diagnóstico y terapéutico apropiado requiere una valoración particular y un diseño específico del plan de estudios de acuerdo a la edad y características del paciente; se debe contar con un equipo multidisciplinario, integrado por especialistas en cirugía, urología, endocrinología, genética, ginecología, patología, pediatría, sicología, radiología y trabajo social. Se deben realizar determinaciones hormonales, de sus precursores y receptores e incluso pruebas especializadas de genética molecular.

El médico debe utilizar términos neutros, desde el primer contacto con el paciente;
describirlo a los padres como “su bebé” y no como “el niño o la niña” o “su hijo o su hija”;
hablar de “sus genitales y sus gónadas”, evitando los términos “pene, clítoris, vagina, testículos y ovarios”. Se evitará la asignación legal (registro civil) y religiosa (bautismo) del paciente hasta que se hay concluido el estudio y definido el sexo de asignación.

DIFERENCIACION SEXUAL NORMAL

La diferenciación sexual es uno de los fenómenos biológicos de mayor complejidad y
trascendencia, pues permite la perpetuación de las especies con reproducción sexual.
El dimorfismo sexual es la consecuencia de una serie de eventos que ocurren en las etapas más tempranas de la vida; este dimorfismo se realiza en tres etapas sucesivas:
cromosómica, gonadal y fenotípica.
La diferenciación cromosómica se inicia al momento de la fertilización, cuando un
espermatozoide que posee un cromosoma X o uno Y fertiliza a un óvulo que aporta un
cromosoma X. Los eventos posteriores dependen de la presencia de factores determinantes de masculinización o de feminización.
El dimorfismo sexual gonadal se hace presente hasta la sexta semana de vida intrauterina.
La gónada primitiva se transforma en testículo en presencia y acción del factor
determinante testicular (FDT) en el cromosoma Y; de no existir éste, la gónada primitiva
evoluciona hacia ovario. El factor determinante testicular ha sido identificado en Y adyacente a la región seudoautosómica y se le ha denominada gen de la región del
cromosoma Y determinante del sexo (SRY); este gen actúa como gen maestro, dirigiendo
una cascada génica que conduce a la formación del testículo. Estos genes se encuentran en diferentes autosomas y en el cromos

CLASIFICACION DE LA AMBIGÜEDAD DE GENITALES

Son tres categorías en las que se pueden dividir las patologías que dan origen a una
formación anormal de las gónadas o bien a virilización o feminización de los genitales internos y externos.

I. ALTERACIONES DEL SEXO GONADAL O DE LA DETERMINACION
SEXUAL:

El desarrollo de la gónada es anormal, no corresponde al sexo cromosómico y existen
grados variables de ambigüedad genital. En la mayoría de ellas existe un defecto genético en la cascada de eventos que darán lugar a un desarrollo testicular y ovárico anormal, con el consecuente efecto fenotípico en los genitales externos.

1) Cariotipo XY y ovarios o estrías gonadales:
- Pacientes con delecciones o mutaciones del SRY: Mujer XY y disgenesia gonadal pura o parcial.
- Mutaciones en SOX 9 o en WT 1: Son genes autosómicos que actúan en el desarrollo embrionario de la gónada y se asocian a reversión sexual completa.
- Duplicación del gen DSS: Localizado en el cromosoma X, determina un desarrollo
gonadal y genital femenino.

2) Cariotipo XX y testículos:
- Varones XX con SRY positivo.
- Varones XX con SRY negativo: Probablemente exista alguna mutación en otros genes.

3) Hermafroditismo verdadero:
Pacientes en quienes independientemente del cariotipo, muestran desarrollo testicular y ovárico funcionante.

4) Anormalidades cromosómicas:
Alteraciones estructurales o numéricas de cromosomas sexuales o autosómicos que se asocian a un desarrollo gonadal anormal, lo que da origen a una estría gonadal, como ocurre en la monosomía del X o síndrome de Turner y en el síndrome de Klinefelter (cariotipo 47 XXY). Las anormalidades cromosómicas en autosomas afectan los cromosomas 9, 10 y 22.

5) Seudohermafroditismo masculino disgenético:
- Disgenesia gonadal mixta (cariotipo 45, X / 46, XY y sus variantes).

6) Disgenesia gonadal pura con cariotipo 46 XX.

II. ALTERACIONES DEL SEXO FENOTIPICO O
SEUDOHERMAFRODITISMOS:

Seudohermafroditismo: Anormalidades del sexo fenotípico en los que existe cariotipo y gónadas normales y genitales externos ambiguos con grados variables de feminización o virilización.

1) Seudohermafroditismo masculino:
Los pacientes presentan cariotipo XY, existe desarrollo testicular normal y los genitales externos son femeninos o ambiguos por una falla en la masculinización de la placa genital indiferenciada; puede o no acompañarse de anormalidad en el desarrollo de los conductos wolfianos.
- Anormalidades en la producción de testosterona: Hipoplasia de células de Leydig (defectos en el receptor de LH), defectos en la hormona liberadora de GnRG (síndrome de Kallman), defectos en la biosíntesis de testosterona.
- Defecto en la proteína reguladora de esteroidogénesis aguda (StAR): Deficiencia de 3 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa, deficiencia de 17 alfa hidroxiesteroide deshidrogenasa, deficiencia de 17, 20 liasa, deficiencia de 17 beta hidroxiesteroide oxidoreductasa.
- Anormalidades en la respuesta a andrógenos: Deficiencia de 5 alfa reductasa, síndromes de insensibilidad a la acción de andrógenos.
- Defectos en la hormona antimülleriana y en su receptor.
- Seudohermafroditismo masculino en la talasemia ligada a X.
- Ingestión materna de estrógenos o progestágenos.

2) Seudohermafroditismo femenino:
Los pacientes presentan cariotipo XX, existe desarrollo ovárico normal y los genitales externos están virilizados o ambiguos.
- Hiperplasia suprarrenal congénita: Deficiencia de 21 hidroxilasa, deficiencia de 3 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa, deficiencia de 11 beta hidroxilasa.
- Exceso de andrógenos maternos: Medicamentos; tumores ováricos o adrenales.

- Exceso de andrógenos fetales: Tumores fetales virilizantes a nivel adrenal u ovárico; déficit de aromatasa placentaria (enfermedad autosómica recesiva).

III. FORMAS NO CLASIFICADAS DE DIFERENCIACION SEXUAL ANORMAL:

1) Hipospadias.

2) Genitales ambiguos en varones 46 XY, con anomalías congénitas múltiples.

3) Ausencia o desarrollo anómalo de vagina, útero y trompas uterinas (síndrome de
Rokitansky-Küster).

DIAGNOSTICO

I. HISTORIA CLINICA:

I. I. ANAMNESIS:

1) Evolución de la gestación: Información sobre amenaza de aborto o parto prematuro, enfermedades concomitantes, uso de medicamentos como progesterona y andrógenos.

2) Antecedentes familiares: Malformaciones genitales, abortos, muerte neonatal,
micropene, criptorquidia, hipospadias, clitoromegalia, talla baja, pubertad precoz o retardada, hirsutismo, virilización, poliquistosis ovárica, ginecomastia, amenorrea, infertilidad.

I. II. EXAMEN FISICO:

Descripción anatómica detallada de todas las áreas corporales con especial énfasis en la región genital. La exploración de los genitales externos (clítoris, tamaño del pene o el clítoris, separación de los labios mayores, grado de fusión del rafe medio, bolsas escrotales, situación del meato urinario, abocamiento vaginal) y la palpación de las gónadas en bolsas o labios mayores o conducto inguinal y su posible nivel de descenso permiten la descripción del grado de ambigüedad de acuerdo con los cinco grados de virilización descritos por Prader, entre los fenotipos femenino y masculino normales, que comprenden grados progresivos desde la simple hipertrofia del clítoris (grado I) hasta la uretra peneana masculina (grado
V):


II. EXAMENES INICIALES:

II. I. LABORATORIO:

1) Electrolitos séricos y urinarios.

2) Determinación de hormonas y precursores hormonales suprarrenales:
17 hidroxiprogesterona, cortisol, dehidroepiandrosterona, androstenediona, testosterona

3) Cariotipo en sangre periférica.

II. II. GABINETE:

1) La ecografía abdominal y pélvica, para identificar la presencia y localización de gónadas y derivados müllerianos (útero y trompas).

2) La cistouretrografía permite visualizar las características de la uretra, la presencia de seno urogenital, la impresión vesiculouretral de la próstata y la existencia de fístulas de la uretra.

III. ABORDAJE ETIOLOGICO:

III. I. PRUEBAS DE ESTIMULACION GONADAL:

1) Prueba de estimulación con gonadotropina coriónica humana: Cuando es positiva
demuestra la existencia de capacidad esteroidogénica para sintetizar andrógenos y sugiere la presencia de testículos con células de Leydig funcionales capaces de producir testosterona; es conveniente determinar los niveles de dihidrotestosterona (andrógeno obtenido a partir de testosterona, mediante la enzima 5 alfa reductasa); es útil realizar somatometría genital para determinar el volumen del falo y las gónadas a fin de evidenciar clínicamente, la capacidad de respuesta de los genitales externos.

III. II. LAPAROSCOPIA:

Cuando exista duda de la existencia y características de estructuras müllerianas y de las gónadas intraabdominales se puede realizar una laparoscopia; se puede tomar una biopsia gonadal (obteniendo datos definitivos del diagnóstico etiológico) y realizar o no gonadectomía (cuando el sexo social asignado no corresponde con el sexo gonadal o cuando existe el riesgo de desarrollo de tumores gonadales – cuando el factor SRY es positivo -).

III. III. PRUEBAS ESPECIALES:

1) Existencia y funcionalidad del receptor de andrógenos, “in vitro”, en fibroblastos (cuando se sospeche anormalidad en dicho receptor) y la actividad de la 5 alfa reductasa, para confirmar o descartar su deficiencia. Estas pruebas se basan en técnicas de PCR y secuenciación de DNA lo que permite el diagnóstico prenatal y la detección de heterocigotos en la familia afectada.

2) Niveles séricos de hormona antimülleriana (demuestra la existencia de células de Sertoli funcionales en un testículo viable).

3) Determinación de genes específicos (que determinan la formación gonadal – SRY,
SOX 9, WT 1, LIM 1, SF 1, DAX - o los responsables de la esteroidogénesis – StAR, CYP 17), importante con fines de consejo genético e identificación de portadores.

ASIGNACION SEXUAL

Se considerarán diferentes aspectos para la asignación del sexo: Posibilidades de
reconstrucción quirúrgica, función sexual a largo plazo, capacidad reproductiva y las condicionantes y limitaciones para la adaptación psicológica, social y cultural del paciente y su familia.

Es importante establecer criterios para la asignación del género.
El primero es el potencial que existe para la futura función sexual y reproductiva, tomando en consideración la causa original que produjo la ambigüedad de genitales y las anormalidades anatómicas para cada caso, así como las capacidades o limitaciones de la cirugía reconstructiva.
Un recién nacido con seudohermadroditismo femenino, aún cuando esté severamente
viriliado, puede ser asignado como mujer, ya que es factible la cirugía plástica de los genitales externos.
El paciente con resistencia completa o severa a andrógenos, no viriliza suficientemente con tratamiento médico, por lo que se recomienda una asignación femenina.
En otros tipos de seudohermafroditismo masculino, la asignación sexual depende de la
longitud del pene al momento del nacimiento; de la respuesta de éste a la aplicación de testosterona y de la necesidad o no de realizar gonadectomía.

Es fundamental el apoyo psicológico, primero a los padres que no comprenden la patología de su hijo y después a los pacientes, que con frecuencia deben someterse a varias intervenciones quirúrgicas.

Se debe tomar en cuenta el nivel de conocimientos, el fondo cultural y las creencias
religiosas de los padres para permitirles la toma de una decisión sobre el sexo de su hijo y proporcionar un verdadero “consentimiento informado”.

Una vez asignado el sexo no deben dejarse dudas sobre el mismo a los padres ni al propio paciente o de la forma de educarlo de manera que concuerde el sexo asignado a su papel psicosocialoma X.

El Hermafroditismo implica una discrepancia entre la morfología de las gónadas (testículos) y el aspecto de los genitales externos, conocido también como intersexualidad; estos trastornos intersexuales se clasifican según el aspecto histológico de las gónadas:
• Hermafroditismo Verdadero:
Es consecuencia de un error en la determinación sexual, los individuos que presentan este trastorno suelen tener núcleos positivos que contienen cromatina sexual y el 70% de ellos posee una dotación cromosómica (46, XX), el 20% tiene mosaicismo (46, XX/46XY) y un 10% una dotación cromosómica (46, XY).Existe tejido tanto ovárico como testicular, más a menudo como ovotestis compuestos, pero en ocasiones con un ovario en un lado y un testículo en el otro, los cuales carecen de funcionalidad, se forman ovotestis cuando se desarrollan tanto la médula como la corteza de las gónadas indiferenciadas. El fenotipo puede ser femenino o masculino, pero los genitales externos son ambiguos, pudiéndose encontrar testículos en forma de labios mayores, órgano que oscila entre el clítoris femenino y el pene masculino y toda clase de variantes. El tratamiento debe estar inclinado a favorecer el sexo por el cual figuran inscritos y al cual han adaptado su psiquismo, que generalmente es el femenino, haciendo en este caso posible una actividad sexual, que por pasiva, es plenamente factible mediante una intervención quirúrgica, creándose una vagina artificial.

• Hermafroditismo Falso:
Una condición caracterizada por la presencia de genitales externos de un sexo y gónadas y segmentos de las vías genitales internas de un sexo opuesto. Son posibles muchas combinaciones.

El hermafroditismo se da cuando un mismo individuo tiene los aparatos sexuales masculino y femenino o un aparato mixto, pero capaz de producir gametos masculinos y femenino a lo largo de su vida. Algunos producen gametos ya fecundados (como los corales).

Fecundación cruzada

Aunque los seres vivos hermafroditas producen los dos tipos de gametos, rara vez se fecundan a sí mismos. Si se exceptúa algún caso, como las tenias, que sí pueden autofecundarse (de todas formas esta fecundación nunca se produce en el mismo aparato reproductor, dos proglótides se unirían para la fecundación), los restantes hermafroditas necesitan la colaboración de otro congénere para reproducirse. En las plantas sucede lo mismo, pues aunque muchas flores poseen los dos sexos, los gametos maduran a distinto tiempo, por lo que se requiere una polinización cruzada para llevar a cabo la fecundación.

Alcance del hermafroditismo

Como estrategia reproductiva, el hermafroditismo está ampliamente representado entre las plantas con flores (angiospermas), mientras que en animales el hermafroditismo verdadero como medio de reproducción está relacionado con estrategias reproductivas de algunos animales invertebrados, como por ejemplo, caracoles y lombrices de tierra. No existe ningún mamífero hermafrodita.

Algunos peces pueden cambiar de sexo iniciando su vida como hembras y, después de procrear varias veces, se transforman en machos, proceso llamado hermafroditismo secuencial.

Hermafroditismo y humanos

Existen diferentes casos que son similares al hermafroditismo en la especie humana. Uno de los casos más famosos fue el de Herculine Barbin. El término más correcto para referirse a una persona con estas condiciones es intersexual. El síndrome de Klinefelter produce individuos con intersexo.1

El término médico hermafroditismo verdadero se aplica a los casos con gónadas de ambos sexos en distintas proporciones, ya que en algunos casos contienen folículos ováricos y túbulos seminíferos en la misma gónada (ovotestis). No obstante, raramente se ha constatado en humanos la capacidad de producir óvulos y espermatozoides al mismo tiempo, ya que típicamente uno de los dos tipos no se desarroEl hermafroditismo verdadero (HV) es una forma poco frecuente de ambigüedad genital, caracterizado por la presencia de tejido ovárico y testicular maduro en el mismo individuo.lla correctamente. Se trata, en todos los casos de condiciones patológicas.2

B.- SEUDOHERMAFRODITISMO
En individuos con seudohermafroditismo, el sexo genésico indica un género y los genitales externos tienen características del otro género. Es relativamente frecuente y se calcula que su incidencia oscila alrededor de 1 en 1000.
• Seudohermafroditismo Masculino:
Los individuos que presentan este trastorno sexual tienen núcleos negativos para cromatina y una constitución cromosómica 46, XY. Los varones con seudohermafroditismo son varones genéticos con genitales externos feminizados, que se manifiestan más a menudo con hipospadias (abertura uretral sobre las superficie ventral del pene) o fusión incompleta de los pliegues urogenitales o labioescrotales. Estas anomalías se deben a la producción inadecuada de testosterona y FIM por los testículos fetales, los defectos genéticos de la síntesis enzimática de testosterona por los testículos fetales y la diferenciación de las células intersticiales de Leyding originan esta anomalía por virilización inadecuada del feto masculino.
Los casos de seudohermafroditismo masculino pueden se clasificados en dos grandes grupos, a saber:
a) Virilización puberal insuficiente, con genitales externos ambiguos. Es el resultado de una incapacidad del testículo, que produce cantidades insuficientes de hormona masculina (andrógeno) para estimular el desarrollo normal de los genitales.
b) Desarrollo de mamas en la pubertad, con genitales externos y fenotipos femeninos. Estos pacientes presentan una vagina corta con fondo ciego, ausencia de útero y trompas, y cariotipo XY. Se discute la causa de estas anomalías y algunos admiten que puede ser la consecuencia de la incapacidad de los tejidos del paciente de reaccionar a cantidades de hormona androgénica.